Смотря, чего Вы конкретно от города хотите :)
Если Вы там впервые, то, конечно же, для начала нужно прогуляться по историческому центру и попробовать там местные вкусняшки, типа трдельника. Попробовать местную еду и пиво - это прямо-таки пункт номер один.
Если хотите шопиться, то в Палладиум или, если бюджет позволяет, на Парижскую; если хотите тусоваться, то тогда вам в клубы и бары, которые в центре (Harley очень советую), а еще можно уехать в район Жижков, там тоже куча классных мест (например, бар "Bukowski's").
Если Вы с детьми, то свозите их в зоопарк, он очень крутой там. Если хотите романтики, то садитесь вечером на трамвай и колесите по всему городу или гуляйте пешком по узким улочкам.