У пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), которые получают лечение антикоагулянтами, повышается риск кровотечений, если они одновременно принимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), даже если это происходит в течение короткого периода времени. К такому выводу пришли авторы нового датского общенационального исследования, результаты которого были опубликованы 18 ноября 2014г. в журнале Annals of Internal Medicine. Полученные ими данные указывают на то, что у одного пациента из каждых 400-500 человек с ФП, которые принимают НПВП в течение 2 недель, развивается серьезного кровотечение, при этом данный риск оказывается повышенным при использовании и селективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ)-2, и неселективных НПВП. Исследователи использовали базу данных Национального регистра пациентов Дании, которая содержит информацию о госпитализациях и о назначении рецептурных препаратов, в том числе о дозе и дате выдачи препарата. В анализ были включены 150 900 пациентов с медианой возраста 75 лет, которые были госпитализированы с впервые установленным диагнозом ФП в период с 1997 по 2011гг. В течение периода наблюдения, медиана которого составила 6,2 года, 35,6% пациентов были назначены НПВП. Средняя оценка риска кровотечений по шкале HAS-BLED (артериальная гипертония, нарушение функции почек/ печени, инсульт, анамнез кровотечений или предрасполагающих к ним состояний, лабильное международное нормализованное отношение [МНО], пожилой возраст, одновременный прием лекарств/алкоголя) у участников исследования составляла 1,5 балла, а средняя оценка по шкале CHA2DS2VASc (застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертония, возраст 75 лет, сахарный диабет, инсульт, сосудистые заболевания, пол) - 2,8 баллов. Приблизительно 70% участников получали антиагреганты или оральные антикоагулянты. Исследователи классифицировали рофекоксиб и целекоксиб как селективные ингибиторы ЦОГ 2, а ибупрофен, диклофенак и напроксен как неселективные НПВП. С 2001г. ибупрофен стал единственным НПВП, который доступен в Дании без рецепта, но купить его можно только ограниченное количество и только в низкой дозировке. С этого момента на этот препарат приходилось 15% - 20% от всех продаваемых НПВП. Исследование показало, что серьезные кровотечения, в том числе внутричерепные и желудочно-кишечные, произошли у 11,4% пациентов, а тромбоэмболические осложнения – у 13,0% участников. Абсолютный риск серьезных кровотечений при непрерывном приме НПВП в течение 14 дней составил 3,5 событий на 1000 пациентов, а без применения НПВП – 1,5 события на 1000 пациентов, что соответствует абсолютной разнице между рисками 1,9 событий на 1000 пациентов. У пациентов, которые принимали оральные антикоагулянты, абсолютная разница между рисками составила 2,5 событий на 1000 пациентов. Это соответствует развитию серьезного кровотечения у одного из каждых 400-500 пациентов, которые принимают НПВП в течение 14 дней. Повышенный абсолютный риск серьезных кровотечений и тромбоэмболий присутствовал при всех вариантах антитромботической терапии, включая монотерапию антиагрегантным препаратом (аспирином или клопидогрелом) или оральным антикоагулянтом, или двойную терапию с использованием орального антикоагулянта и одного антиагреганта.
Исследование показало, что при применении НПВП, по сравнению с отсутствием приема препаратов этой группы, риск серьезного кровотечения удваивался. При этом возрастал также риск тромбоэмболий. Ассоциированные с лечением НПВП при ФП нежелательные явления Конечная точка Отношение рисков (95% доверительный интервал) Серьезное кровотечение 2,27 (2,14 - 2,40) Тромбоэмболии 1,36 (1,27 - 1,45) Несмотря на то, что с повышенным риском ассоциировались все типы НПВП, риск был особенно сильно повышен при применении диклофенака, напроксена и рофекоксиба (последний уже отозван с рынка). В частности, отношение риска серьезного кровотечения для диклофенака составило 3,08 (95% доверительный интервал, 2,77 – 3,43). Когда исследователи ограничили анализ тем временным периодом, когда не были доступны безрецептурные НПВП (1997-2001г.), результаты в отношении риска кровотечений оказались аналогичными. По мнению исследователей, если бы в этом случае разница между рисками оказалась большей, можно было бы предположить, что в общем анализе имеются искажения за счет того, что принимающие безрецептурный (и никак не регистрируемый) ибупрофен пациенты попадают в группу отсутствия приема НПВП. Исследование также показало, что после нефатального эпизода серьезного кровотечения во время лечения НПВП также оказывается повышенным риск смерти. Кроме того, прием высоких доз НПВП ассоциировался с нарастанием риска кровотечения, что указывает на дозозависимость эффекта. Полученные результаты особенно важны, поскольку НПВП – это очень широко применяемый и доступный класс препаратов, и любые проблемы с их безопасностью имеют большое значение для общественного здоровья. Более того, тот факт, что риск серьезных кровотечений повышался при приеме этих препаратов в течение только 2 недель, вызывает, по мнению авторов работы, особые опасения, поскольку свидетельствует об узком терапевтическом окне. Многие пациенты с фибрилляцией предсердий принимают НПВП с анальгетической целью, и они должны знать, что даже безрецептурные препараты могут приводить к повышенному риску кровотечений и тромбоэмболий. Исследование подтверждает более ранние рекомендации о том, что приема НПВП лучше избегать, пока не будет показана неэффективность прочих вариантов, таких как физиотерапия, парацетамол и альтернативные анальгетики. Поскольку новые оральные антикоагулянты нередко обладают более благоприятным профилем риска кровотечений, чем у варфарина, по мнению авторов исследования, при возникновении у пациента реальной необходимости приема НПВП можно рассмотреть его перевод на один из этих препаратов.